КУПИРОВАНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА C ПОМОЩЬЮ НАТУРАЛЬНЫХ АНТИОКСИДАНТОВ

В.А. Курашвили, профессор, доктор медицинских наук, действительный член Российской академии естественных наук, г. Москва

Что такое - оксидативный стресс?
Существование человека в условиях современной техногенной цивилизации, нарушение венами складывавшихся между людьми и природой отношений неизбежно приводит к постоянному возникновению стрессовых ситуаций, их накоплению, превращению в неотъемлемый компонент существования и в конечном счете развитию серьезных функциональных расстройств организма. Нарушение обмена веществ и энергии, накопление активных повреждающих агентов - так называемых "свободных радикалов", инициирующих развитие заболеваний и психо-эмоционального дискомфорта, получило название "оксидативного стресса". Хронический стресс приводит к угнетению иммунитета, дискоординации в работе органов и систем, а следовательно, к дисгармонии в организме.

Ограничение возможностей цивилизованного человека общаться с живой природой приводит к тому, что мы живем в искусственном мире и имеем искусственное здоровье, поддерживаемое экологически загрязненными продуктами питания и синтезированными химическим путем лекарственными препаратами, употребление которых неизбежно вызывает развитие побочных эффектов. Ученые установили, что в организме человека под воздействием перечисленных выше факторов происходит образование так называемых "свободных радикалов", которые ответственны за ускоренное разрушение и деформацию клеток организма. Что такое свободный радикал?

Свободный радикал образуется в тот момент, когда кислород, участвующий в процессе метаболизма, теряет электрон. Пытаясь возместить потерю электрона, свободный радикал отбирает электрон, например, у молекулы, входящей в состав клеточной мембраны, превращая ее в новый свободный радикал. Эта цепная реакция ослабляет клеточную мембрану, нарушает целостность клетки и открывает дорогу многим дегенеративным заболеваниям.

Разрушительное действие избыточных концентраций свободных радикалов проявляется в ускорении процессов старения организма, лровоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях, неправильном функционировании циркуляционной системы, нервной системы (включая клетки мозга) и иммунной системы.

Если биологи и медики наперебой заговорили о свободных радикалах всего несколько лет назад, то физики и химики хорошо знакомы с ними уже более сорока лет. Порожденное радиоактивностью ионизирующее излучение, проникая сквозь материю, вызывает бурное образований свободных радикалов. Схожий процесс происходит и во время крекинга, го есть переработки нефти. Активизируя цепную реакцию, вызванную потоком свободных радикалов, и контролируя ее протекание, ученым удалось создать полимеры и, таким образом, изготовить первые пластмассы.

Свободные радикалы в живом организме
Несмотря на всю убедительность физических опытов, до недавнего времени никто из биологов и не подозревал, что свободные радикалы с равным успехом могут возникать и гибнуть при биохимических процессах в организме человека и животного. Вот почему, когда в 1969 году американские исследователи Маккорд и Фридович заявили, что супероксидный анион, опасный свободный радикал, формируется in vivo, то есть в живом организме, а такой энзим, как супероксиднав дисмутзэа (эритрокупреин) позволяет его уничтожить, их коллеги в научно-исследовательских институтах всего мира отнеслись к их словам с нескрываемым скептицизмом. Однако фактов накапливалось все больше и больше, исследования в этой области шли полным ходом, и в конце концов пришлось согласиться с очевидным: свободные радикалы действительно способны возникать в живом организме.

Свободные радикалы и повреждение клетки.
Сегодня стало очевидным, что образование свободных радикалов является одним из универсальных патогенетических механизмов при различных типах повреждения клетки, включая следующие:

• Реперфуэия клеток после периода ишемии
• Некоторые медикаментоэно-индуцированные формы гемолитической анемии
• Отравление некоторыми гербицидами
• Отравление четыреххлористым углеродом
• Ионизирующее излучение
• Некоторые механизмы старения клетки (например, накопление в клетке липофусцинов)
• Кислородотоксичность
• Атерогенез - вследствие окисления липопротеидов низкой плотности в клетках артериальной стенки. Свободные радикалы участвуют в процессах:
• Старения
• Канцерогенеза
• Химического и лекарственного поражения клеток
• Воспаления
• Радиоактивного повреждения
• Атерогенеэа
• Кислородной и озоновой токсичности

Известны различные механизмы образования свободных радикалов. Один из них - воздействие ионизирующей радиации. В некоторых ситуациях в процессе восстановления молекулярного кислорода присоединяется один электрон вместо двух и образуется высокореактивный супероксидный анион (О₂^-). Образование супероксида - это один из защитных механизмов от бактериальной инфекции: без свободных кислородных радикалов нейтросрилы и макрофаги не могут уничтожать бактерии.

Наличие антиоксидантов как в клетке, так и вo внеклеточном пространстве указывает на то, что образование свободных радикалов - это не эпизодическое явление, обусловленное воздействием ионизирующего излучения или токсинов, а постоянное, сопровождающее реакции окисления в обычных условиях. К основным антиоксидантам относятся ферменты группы супероксидных дисмутаэ (SODs), функция которых заключается в каталитическом превращении перекисного аниона в перекись водорода и молекулярный кислород. Поскольку супероксидные дисмутазы встречаются повсеместно, правомерно предположить, что супероксидный анион является одним из основных побочных продуктов всех процессов окисления. Каталазы и пероксидазы превращают образующуюся в процессе дисмутации перекись водорода в воду.

Эффекты свободных радикалов
Окисление ненасыщенных жирных кислот в составе клеточных мембран является одним из основных эффектов свободных радикалов. Свободные радикалы также повреждают белки (особенно тиолсодержащие) и ДНК. Морфологическим исходом окисления липидов клеточной стенки является формирование полярных каналов проницаемости, что увеличивает пассивную проницаемость мембраны для ионов Са2+, избыток которого депонируется в митохондриях. Реакции окисления обычно подавляются гидрофобными антиоксидантами, такими как витамин Е и глютатионпероксидаза. Подобные витамину Е антиоксиданты, разрывающие цепи окисления, содержатся в свежих овощах и фруктах.

Свободные радикалы также реагируют с молекулами в ионной и водной среде клеточных компартментов. В ионной среде антиоксидантный потенциал сохраняют молекулы таких веществ, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота и цистеин. Защитные свойства антиоксидантов становятся очевидны, когда при истощении их запасов в изолированной клетке наблюдают характерные морфологические и функциональные изменения, обусловленные окислением липидов клеточной мембраны.

Типы вызываемых свободными радикалами повреждений определяются не только агрессивностью продуцируемых радикалов, но и структурными и биохимическими характеристиками объекта воздействия. Например, во внеклеточном пространстве свободные радикалы разрушают гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани, что может быть одним из механизмов деструкции суставов (например, при ревматоидном артрите). Свободные радикалы изменяют проницаемость (следовательно, и барьерную функцию) цитоплазмзтических мембран в связи с формированием каналов повышенной проницаемости, что приводит к нарушению водноионного гомеостаза клетки.

Роль витаминов-антиоксидантов в предотвращении оксидативного стресса
Путешественники и странники, рацион которых в силу очевидных причин был крайне скуден, часто испытывали различные расстройства, недомогания и болезни. Первые достоверные сведения о негативных явлениях, связанных с недостатком эссенциальных нутриентов, относятся к началу XIII века и касаются заболеваний среди экипажей кораблей. Еще большее распространение получил так называемый "морской скорбут" во второй половине XV столетия, во время кругосветных мореплаваний. Такая эпидемия постигла, напр., экипаж Васко де Гама в 1495 г. на пути его в Индию, причем из 160 чел. более ста погибло.

Экспедиция знаменитого французского путешественника Жака Картье в 1534 году была заперта льдами в заливе Святого Лаврентия и провела зимовку на территории провинции Квебек (Канада). Вынужденные питаться преимущественно солониной, многие члены экспедиции заболели цынгой и умерли. К счастью, случайно встреченный индеец раскрыл умирающим секрет приготовления снадобья из коры и иголок одного из вечнозеленых деревьев (Anneda pine tree), растущих в той местности. Картье воспользовался этим советом, что позволило ему практически в течение недели поставить на ноги оставшуюся в живых команду. Четыре столетия спустя современные ученые обратили внимание на группу природных веществ, содержащихся е растениях - так называемые флавоноиды. Присутствие флавоноидов в растениях предохраняет их от разрушительного воздействия ультрафиолетовых лучей солнца. К биофлавоноидам относят флавоноиды, которые обладают биологической активностью по отношению к человеку. Биофлавоноиды обладают способностью связывать свободные радикалы. Биофлавоноиды были открыты Альбертом Сент-Георги, удостоенным за это Нобелевской Премии. Он предлагал назвать биофлавоноиды "витамином Р" (vitamin P), но это название не прижилось, поскольку оказалось, что это не одно вещество, а природная смесь.

Известный исследователь биохимик Ричард Пассвотер внес огромный вклад в понимание процессов, происходящих при использовании антиоксидантов. Его пионерная работа о возможности замедления процессов старения появилась в печати в 1971 году, когда термины "свободный радикал" и "антиоксидантная терапия" были знакомы только очень узкому кругу профессионалов. Спустя два года д-р Пассвотер опубликовал результаты своих онкологических исследований, откуда большинство исследователей впервые узнало о том, что существует связь между свободными радикалами и заболеваниями такого рода. В 1977 году вышла в свет фундаментальная работа о роли свободных радикалов.

Отмечено, что ни один класс природных веществ не оказывает такого многочисленного и разнообразного воздействия на биологическую активность клеток человека и животных, как биофлавоноиды. Фармакологическое действие антиоксидантов обусловлено их способностью связывать свободные радикалы (активные биомолекулы, разрушающие генетический аппарат клеток и структуру их мембран) и уменьшать интенсивность окислительных процессов в организме.

Роль антионсидантов в профилактике различных заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания.
Антиоксиданты являются высокоэффективным средством, препятствующим возникновению и прогрессировзнию атеросклероза, т.к. препятствуют формированию тромбов и атеросклеротических бляшек на стенках сосудов. Антиоксиданты являются лучшим "чистильщиком" кровеносных сосудов, их использование позволяет в несколько раз снизить риск заболеваний гипертонией, стенокардией, инфарктом миокарда и инсультом, а также варикозным расширением вен и тромбофлебитами.

Многочисленными исследованиями показано, что главной причиной ишемической болезни сердца (ИБС) является спазм коронарной артерии. По результатам последних исследований большую роль в развитии атеросклероза и ИБС отводят окисленным липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые могут быть вовлечены в патогенез. Образование окисленных ЛПНП увеличивает способность коронарных сосудов ч сокращению и уменьшает их эндотелийзависимую релаксацию.

Подтверждено, что антиоксиданты повышают устойчивость ЛПНП при добавлении к плазме, "роме того, они имеют антитромбоцитные свойства и ингибируют пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов. Ранее было показано, что содержание антиоксидантов в плазме обратно пропорционально связано с риском стенокардии. В недавних исследованиях убедительно доказана связь содержания антиоксидантов в плазме со спазматической активностью коронарной артерии.

Диабет.
Антиоксиданты эффективно уменьшают хрупкость сосудов (в т.ч. и глазных капилляров), это позволяет использовать их для успешной профилактики и лечения диабетической ретинопатии.

Онкологические заболевания.
Антиоксиданты обладают способностью резко замедлять рост опухолей и препятствуют их развитию, что позволяет использовать их с целью лечения и профилактики рака и других онкологических заболеваний.

Противовоспалительное действие антиоксидантов обусловлено связыванием гистамина и гистаминоподобных веществ, что позволяет успешно применять данный препарат при артритах, ревматизме, красной волчанке, язвенном коллите, сенной лихорадке, а также для профилактики спортивных травм.

Тонизирующее и восстанавливающее действие на центральную нервную систему.
Антиоксиданты улучшают кровоснабжение и обмен веществ в центральной нервной системе, что ускоряет процессы восстановления функций после повреждения центральной нервной системы, улучшает память, зрение, слух.

Стрессепротективное действие антиоксидантов обусловлено тем, что они препятствуют образованию язв и кровоизлияний на стенках желудка и кишечника, вызываемых внешними раздражителями; нормализуют функцию нервной, иммунной и эндокринной систем.

Радиопротективное действие антиоксидантов обусловлено их высокой способностью связывать и нейтрализовать повреждающее действие свободных радикалов, образующихся при воздействии ионизирующего облучения. Могут использоваться для профилактики и лечения лучевой болезни.

Косметическое действие.
Антиоксиданты обеспечивают эффективную защиту эластина и коллагена (белка соединительной ткани кожного покрова) от разрушительного воздействия свободных радикалов, усиливают переплетение волокон коллагена с цепью эластина. Этим достигается значительное замедление возрастных процессов потери упругости и эластичности кожи, появления морщин и старческих пятен.

Биологическое действие природных антиоксидантов.
В результате многочисленных исследований последнего десятилетия сложились представления о том, что единство строения и функции биологических мембран теснейшим образом связано с процессами перонсидного окисления липидов (ПОЛ), составляющих структурную основу бислоя. Установлено, что многие биосинтетические и деструктивные процессы сопряжены с механизмами окислительных превращений липидов. Не вызывает сомнения, что процессы ПОЛ клеточных мембран представляются наиболее важными с биологической точки зрения. Нарушение регуляции ПОЛ рассматривают в настоящее время в качестве патогенетического маркера целого ряда заболеваний. С этой позиции изучению биологической роли биоантиоксидантов как факторов, способных регулировать интенсивность пероксидации липидов, уделяется особенно важное внимание.

К числу природных антиоксидантов относят токоферолы, каротиноиды, витамины А, К, убихиноны (УХ) (коэнзим Q), убихроменолы (QC), флавоноиды.

Установлено, что антиоксидантную функцию данные соединения сочетают с достаточно широким спектром биологического действия, не связанного непосредственно с антиокислительной активностью. Конкретные биохимические проявления действия биоантиоксидантов разнообразны и направлены на различные структурные, метаболические и регуляторные системы организма.

Воздействие дефицита антиоксидантов на липидный обмен.

Воздействие антиоксидантое проявляется в целом ряде сложных эффектов на всех уровнях организации от мембранных образований до организма в целом. Показано, что при недостатке в организме антиоксидантов наблюдаются многообразные патологические изменения большого числа органов и тканей животных и человека. Среди важнейших симптомов антиоксидантной недостаточности отмечаются нарушения репродуктивной функции, мышечная дистрофия, некрозы печени, повреждения эпителия почечных канальцев и т.д. Отмечаются морфологические изменения, которые характерны для клеток различных тканей, и заключаются в значительном увеличении проницаемости или полном разрушении цитоплаэматических или внутриклеточных мембран, е том числе митохондрий и микросом. При этом морфологическим аномалиям предшествуют изменения жирнокислотного состава липидов, снижение концентрации полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Эти нарушения на молекулярном уровне могут быть объяснены повышенным уровнем перекидного окисления

Роль убихинона (коэнзима Q)
Достаточно обширная литература посвящена изучению биологической и ингибирующей способности важного минорного компонента - убихинона (коэнэима Q), неизменно присутствующего в составе липидов биологических мембран.

Известно, что основная функциональная роль коэнзима Q связана с участием в процессах окислительного фрсфорилирования, передачи электронов в цепи транспорта между флавиновыми ферментами и цитохромами. Достаточно подробно изучены антигипоксические свойства коэнзима Q, положительные результаты получены при попытках восстановления с использованием УХ функции дыхательной цепи. Сильным антигипоксическим средством является аналог УХ - убихинон в сочетании с сукцинатом. Восстановление электроно-транспортной функции дыхательной цепи приводит в этом случае к восстановлению сукцинатдегидрогеназной активности, что является подтверждением роли дефицита коэнзима Q в дыхательной цепи при гипоксии.

Показано, что Q₁₀ не обладает собственным мутагенным эффектом, не потенцирует действие ряда мутагенов - исеноб котиков, в реализации цитогенетических эффектов которых ведущая роль связана с процессами свободно-радикального окисления, Антимутагенная активность Q₁₀ проявляется в широком диапазоне концентраций, для данного АО отсутствует возможность инверсии защитного действия, что составляет его очевидные преимущества по сравнению с другими АО, для которых характерна дозозависимая смена антимутагенного эффекта на мутагенные и мутаген-потенцирующие.

Многочисленные данные о низких уровнях Q₁₀ в новообразованиях привлекли значительный интерес к УХ у исследователей рака. В последние годы изучается противоопухолевая активность модифицированных УХ и его аналогов, высокой эффективностью зарекомендовали себя ряд синтетических липорастворимых производных этого класса.

Получены факты, показывающие, что изомерные УХ выполняют АО функцию. Гак, УХ способен устранять ряд симптомов, вызванных недостаточностью ТФ. Показано, что в условиях недостаточности Q и гипоксии образование свободных радикалов усиливается, что приводит к дополнительному нарушению целостности биологических мембран. На практике весьма успешно применение АО, которые существенно ослабляют течение гипоксии. В связи с этим в комплексе стратегии защиты энергетического аппарата клетки рассматривают АО, способные в значителвной степени предотвратить развитие нарушений в области электроно-транспортной функции дыхательной цепи.

Данные об уменьшении содержания Q лай мышечной дистрофии также связывают с его антиоксидантными свойствами.

Роль аналога Q₁₀ - убихроменола.
Циклический аналог Q - убихроменол в последние годы также привлекает значительное внимание. Считают, что Q₁₀ не участвует в процессе переноса электронов в дыхательной цепи, который может осуществляться путем взаимопревращений окисленной и восстановительной форм, а повидимому, выполняет АО функцию. Подобным действием обладают не только QС, но и гексагидроубихинон. Более подробно АО свойства QС изучены а опыта" in vitro, получены количественные характеристики активности окисленных и восстановленных аналогов Q в реакции с пероксильными радикалами. Считают, что ОС может рассматриваться как распространенный в природе АО. Было высказано предположение, что вещества с АО свойствами, такие как ОС могут играть роль в сохранении уровня ТФ в организме. В пользу предположения о единстве АО роли ТФ, Q и QС свидетельствуют также данные о тесной связи метаболизма этих веществ. Показано, что ТФ и вещества группы Q интенсивно расходуются после облучения. Введение животным ТФ или Q существенно изменяет АОА и АРА липидов, т.е. влияет на всю систему природных АО.

Известно, что также существует определенная связь между уровнем индивидуальных биоАО. Так характер изменения уровня Q и его циклического аналога QC зависит от обеспеченности организма витамином Е. Установлено, что в тканях каждому гомологу Q соответствует гомологичный ему QС. Последний синтезируется в организме животных из общих с Q предшественников, а не является продуктом спонтанного превращения Q в процессе его выделения, как считали ранее.

Считают, что структурное сходство ТФ и веществ группы Q обусловливает также общность выполняемой ими биологической роли, в том числе и АО.

Роль каротиноидов и витаминов группы А В организме каротиноиды играют важную роль в качестве предшественника витамина А. При недостатке ретинола в организме приостанавливается рост и возникает тяжелое заболевание глаз - ксерофтальмия.

Считали, что каротиноиды и витамин А являются переносчиками активного кислорода, стимулирующими пероксидное окисление липидов мембран. Однако, в настоящее время появились немногочисленные, но прямые указания на АО свойства ретинола, объясняющие его способность е физиологических концентрациях регулировать этот процесс. Показано, что прооксидантное влияние ретинояа проявляется при его концентрации в мембране 1 моль%, в более высоких дозах он обладает выраженным АО действием, подобным витамину Е, В последние годы при окислении ФЛ показана ингибирующая активность изомеров каротиноидов.

Роль витамина К.
Под этим названием объединяется группа так называемых антигеморрагических факторов. Витамин К участвует в синтезе протромбина (фактор II), а также факторов VII, IX, и X, В тканях метаболические превращения витамина К заключаются в образовании 2,3-эпоксида и витамина К-гидрохинона. Первый образуется из филлохинона при его окислении, катализируемом микросомальной оксигеназойэпоксидазой, входящей в состав ферментной системы витамин К-эависимого карбоксилирования. 2,3-эпоксид вновь восстанавливается в форму гидрохинона витамина К при последовательном участии двух тиолзависимых редуктаз. Было показано, что активной формой витамина К служит гидрохиноновая форма, участвующая в реализации его основной биологической функции - катализе - карбоксилирования глутаминовой кислоты в ходе ферментной реакции,

Однако, механизм действия витамина К не исчерпывается, очевидно, только его коферментными свойствами. При его дефиците отмечаются значительные нарушения в структуре и функции биомембран, что позволяет рассматривать его в качестве одного из эссенциальных компонентов биомембран.

Витамин К относят к группе биоантиоксидaнтов, Показано, что in vitro его восстановленные формы проявляют чрезвычайно высокую антирадикальную активность. Многочисленными исследованиями установлена взаимосвязь между витамином К и Е. Так, обогащение организма ТФ полностью или частично предохраняет от ряда биохимических нарушений, свойственных К-витаминной недостаточности. Установлено, что действие витамина Е направлено на те проявления дефицита витамина К, которые не связаны непосредственно с участием его в биосинтезе. Результаты этих исследований обобщены в работе.

Особенности функционирования АО в мембранах
К настоящему времени достаточно обширная литература посвящена изучению характера взаимосвязей ТФ как основного природного АО с ФЛ. При этом важная роль в структурной стабилизации липидного бислоя мембран придается боковой алифатической цепи АО. Показано, что ТФ обладает структурообразующим и модифицирующим действием на фосфолипидные бислои биомембран, участвует в специфическом гидрофобном взаимодействии с остатками жирнокислотных йомпонентов и свободными ЖК, нивелируя их хаотропное действие, поддерживает бислойнуо организацию лизоформ ФЛ, обладающих дестабилизирующим действием на мембраны. На гримере моноламеллярных лецитиновых липосом методом ЯМР-спектроскопии установлена локализация меченого ТФ во внутреннем монослое на расстоянии 40 А от фосфатной группы ФЛ. Показано, что молекула ТФ ориентируется хромановым кольцом перпендикулярно к поверхности мембран, при этом ТФ способен связываться с карбоксильными группами ЖК. В последние годы показаны наиболее энергетически выгодные конформации комплексов ТФ с ЖК разной степени ненасыщенности. Установлено, что под влиянием ТФ в процессе окисления полиненасыщенных ФЛ образуется гексагональная фаза - кластеры с его высокой локальной концентрацией. Указанные мембранотропные эффекты ТФ, модулирующие физические свойства бислоя, не только поддерживают необходимую плотность упаковки ФЛ, ограничивают доступ кислорода кацильным цепям, препятствуют возникновению пероксильных радикалов липидов, но и обеспечивают условия для выполнения в биомембранах антиоксидантной функции.

Есть основания считать, что особенности АО действия природных ингибиторов хиноидной природы состоят в способности связывать радикалы, участвующие в инициировании ПОЛ, в первую очередь радикалы супероксидиона (О₂*). Показано, что часть УХ в количестве 0,2-1,5 % от общего количества существует в организме в виде убисемихинона, который локализуется только с внешней стороны внутренней мембраны митохондрий. Предполагают, что окисленные формы АО включаются в регуляцию окисления в качестве акцепторов пероксильных радикалов.

Таким образом, совокупность приведенных выше данных свидетельствует о том, что АО действие липидных компонентов является важнейшим механизмом их биологической активности. Биологическую активность ТФ истолковывают в связи с его защитным действием В отношении селена, входящего в состав селенопротеидов. Считается, что ТФ выступает как регулятор энергетического метаболизма. Снижение интенсивности тканевого дыхания, наступающее при Е-аеитаминоэе, связывают с прямым участием ТФ в качестве кофактора или катализатора транспорта электронов и проявлением регуляторного эффекта на ферментном уровне.

Установлено, что ТФ способен тормозить образование полимерных продуктов окисления не только липидов, но и белков, ферментов, коферментов. Известно, что макромолекулярная агрегация ферментов и других белковых компонентов мембран приводит к потере ферментативной активности и увеличению проницаемости за счет образования пор в мембранах, Этот нежелательный эффект обусловлен как образованием сшивок при окислении сульф гидр ильных групп белков и ферментов, так и образованием агрегатов типа шиффовых оснований при взаимодействии аминогрупп белков с продуктами окисления липидое. Показано, что ТФ тормозит эти процессы, оказывая защитное действие на сульфгидрильные группы ферментных белков, как непосредственно, так и ингибируя образование диальдегидое при окислении липидов, содержащих непредельные жирные кислоты.

Накоплены многочисленные сведения, что ТФ является универсальным модификатором биологических мембран. Под его влиянием меняются состав, степень окисленности липидое и структурные характеристики бислоя и связанные с этим активность мембранных белков (ферментов, рецепторов, каналообразующих белков), происходит изменение проницаемости и заряда мембран. Воздействие ТФ приводит к качественному системному изменению состояния клетки в целом. В свете этих представлений могут найти обоснование многочисленные эффекты ТФ, непосредственно не связанные с его влиянием на показатели ПОЛ.

Доказано, что ТФ участвует в энергетическом метаболизме клетки, опосредованно влияя на обмен одного из участников цепи транспорта электронов - коэнзима Q. Участие УХ в регуляции энергетических процессов в клетке подтверждается рядом работ, Найдена зависимость между уровнем обеспеченности организма витамином Е и концентрацией УХ в тканях. Установлено, что ТФ увеличивает интенсивность биосинтеза УХ и снижает скорость биосинтеза QС. Высказано предположение о том, что действие ТФ на биосинтез коэнэима Q может осуществляться за счет его влияния на синтез РНК, которое, как считают, отлично от АО. Полагается, что действие ТФ осуществляется на уровне транскрипции. Известно высокоспецифическое действие ТФ на синтез тема. Обсуждается регуляция ТФ активности гемсодержащих белков-ферментов (каталазы, пероксидаэы), с этих позиций объясняют влияние ТФ на уровень пероксидов и метаболизма ЖК.

Известен феномен онкотропии витамина Е. Показано, что опухолевые клетки на определенных стадиях развития интенсивно поглощают и утилизируют ТФ. Полагают, что ТФ может играть определенную роль в регуляции деления клеток. В последние годы установлено имммуномодулирующее действие ТФ. Показано, что витамин Е стимулирует клеточный гуморальный и иммунный ответ как на тимусзависимые, так и на тимуснезааисимые антигены, тормозит генерацию как антигенепецифических, так и антигеннеспецифических супрессоров, под его влиянием усиливается активность естественных киллеров. В независимых исследованиях, систематизированных в обзоре, показано, что большая часть введенного в организм меченого ТФ связывается с негистоновыми белками хроматина. В цитоэоле печени крыс обнаружены и выделены белковые фракции, избирательно акцептирующие ТФ, ТФхинон и изофитольные боковые цепи их молекул. В присутствии ТФ обнаружено увеличение РНК- и ДНК полимеразной активности ядерного матриксз, что может свидетельствовать о его участии в процессах реализации генетической информации.

Биологическое действие коэнзима Q, как и ТФ, кроме АО активности проявляется при выполнении ряда присущих ему специфических функций. Так, различные формы УХ способны связываться с активными центрами ферментов и влиять на их активность. УХ и его производные, участвуя в процессах образования пероксида водорода, могут воздействовать на уровень активности АТФазной системы митохондрий, регулировать энергетические процессы в клетке, участвовать в терморегуляции животных, некоторых реакциях гидроксилирования, и, возможно, определять третичную структуру белка.

Воздействие витаминов А и каротиноидов на генетический аппарат клетки.
В последние годы получены данные о влиянии витаминов А и каротиноидов на генетический аппарат клетки. Известно, что витамин А циркулирует в крови в комплексе с ретинолсвязывающим белком, присоединение к которому в печени является обязательным условием поступления в кровь витамина. Низкий уровень ретинола и ретинолсвяэывающего белка коррелирует с частотой развития опухоли, В работах последнего десятилетия активно исследуется иммуномодулирующая активность каротиноидов. Показано, что дополнительное введение витамина А нормализует ослабленный гуморальный и клеточный иммунный ответ при целом ряде заболеваний, вызывает увеличение массы тимуса, возрастание числа Т-лимфоцитов в периферической крови, стимулирует естественную киллерную активность, способствует снижению активности Т-супрессоров. При этом стимулирующий эффект наблюдается через 4-6 недель, однократный прием не вызывает достоверных изменений. Высокие дозы каротиноидов, напротив, вызывают развитие кратковременного обратимого состояния иммунодепрессии.

Действие витамина К, как и ряда других природных АО, наряду с ингибирующей способностью определяется коферментными свойствами не только в составе системы витамин К-зависимого карбоксилирования, но и в функционировании ряда других мембранных и растворимых ферментов. Показано, что дефицит витамина К оказывает модифицирующее влияние на активность спектринзаеисимой АТФ-азы эритроцитов, активность растворимой менадионредуктазы печени, снижается сродство Na-, К-АТФазы эритроцитов к специфическому ингибитору уабаину, уменьшается уровень цитохрома Р-450 микросом печени, изменяются параметры креатинкиназной активности реакции иэозина скелетных мышц.

Приведенные данные показывают, сколь сложны и многообразны проявления биологической активности природных антиоксидантов. Многочисленные экспериментальные исследования свидетельствуют, что природные АО являются важнейшим звеном существующей системы физикохимической регуляции окисления липидов, которая включает совокупность реакций, обеспечивающих взаимосвязь между составом липидов, степенью их окисления и структурой мембран. Нарушение регуляции приводит к развитию целого ряда патологических состояний. Возможности коррекции повышенного уровня ПОЛ, проявляющегося в качестве неспецифического ответа организма на болезнь, создают значительные перспективы для развития нового направления - антиоксидантотерапии