Влияние продуктов корпорации "Витамакс - ХХІ век" на метаболическую составляющую ишемии миокарда при комбинированной терапии с традиционными антиангинальными препаратами у больных ишемической болезнью сердца (ИБС)
Кофаль Л.Л., Пясецкий В.В
ЦНИРРИ МЗ РФ отделение ядерной кардиологии, Санкт-Петербург
Актуальность проблемы
Коронарная недостаточность (КН) является одной из наиболее распространенных форм патологии сердца. Она обусловлена несоответствием между доставкой кислорода и субстратов метаболизма по коронарным артериям (КА) к миокарду и потребностью в них.
К числу наиболее частых причин развития КН относят атеросклеротическое стенозирующее поражение КА, которое более чем в 90% случаев является морфологической основой ИБС.
ИБС и ее осложнения остаются самой распространенной причиной смертности и стойкой утраты трудоспособности населения экономически развитых стран. На их долю приходится наибольшее число случаев внезапной смерти. Медицинская и социальная значимость проблемы все более возрастает в связи с тем, что КН часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, причем в течение последних лет наблюдается стойкая тенденция к "омоложению" данной патологии. Более чем один из пяти американцев имеет ту или иную форму сердечно-сосудистого заболевания, которое провозглашено "убийцей нации номер один".
Перспективы трудовой деятельности больных ИБС, ее объем и характер определяются величиной коронарного резерва (КР) - способностью коронарной сосудистой сети увеличивать кровоток адекватно потребностям миокарда в данных конкретных условиях. В норме оно составляет 4-5/1, КР начинает уменьшаться при сужений просвета КА на 50-60%. В норме меняющееся сопротивление КА позволяет в любое время согласовать кровоток с потребностями миокарда. Эта биологическая адаптация допускает усиление объемного кровотока на 300-400% от величины покоя. Даже если усиленная физическая работа и психический стресс вызывают увеличение потребности в кровоснабжении лишь на 200-300%, то остается абсолютный КР, предохраняющий миокард от недостатка кислорода и питательных веществ. Благодаря этому резерву стеноз КА долгое время может протекать практически бессимптомно. Кроме того, образование анастомозов и развитие коллатералей компенсируют гемодинамический дефицит, что позволяет даже коронарным стенозам высоких степеней оставаться без клинической симптоматики. Оценка КР по клиническим критериям весьма затруднена, так как коронарный кровоток в состоянии покоя изменяется лишь при уменьшении диаметра сосуда на 75-80%. Данную величину стеноза КА принято считать критической. Наиболее достоверными функциональными методами оценки КР, необходимой для определения адекватной лечебной тактики, а также жизненного прогноза больных, считаются различные нагрузочные тесты.
Современное лечение ИБС, представляющее одну из актуальных проблем современной медицины, требует обоснованного выбора метода и конкретных средств лечения, а также тщательного взвешивания его пользы и потенциального риска, установления точных показаний с учетом абсолютных и относительных противопоказаний.
Лечение ИБС преследует 2 основные цели: устранение симптомов заболевания и эпизодов ишемии миокарда, как болевых так и безболевых (а, следовательно, достижение лучшего качества жизни больных), а также вторичную профилактику ИБС - уменьшение риска неблагоприятных исходов заболевания (и, как следствие этого, увеличение продолжительности жизни).
Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что, в конечном итоге, сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Предполагается, что эти препараты восстанавливают в условиях стенозирования КА баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного.
Традиционная антиангинальная терапия осуществляется препаратами трех лекарственных групп: пролонгированными нитратами (Н), бета-адреноблокаторами (ББ), блокаторами кальциевых каналов (АК). Однако применение только препаратов этих групп не позволяет полностью решить проблему медикаментозного лечения КН. К сожалению, эти препараты не обеспечивают непрерывного контроля симптомов заболевания и не гарантируют эффективную защиту от развития острых форм ИБС. По данным крупных международных исследований (TIBET, IMAGE, CESAR), Российского исследования (Триумф) на фоне приема этих препаратов в среднем сохраняется до 10 приступов в неделю, причем комбинированная терапия этими препаратами не дзет достоверных преимуществ по сравнению с адекватной монотерапией каждым из них. Это связано, в первую очередь, со сходными механизмами действия антиангинальных препаратов, что не позволяет добиться прироста эффекта при их комбинации. Кроме того, для этих препаратов характерно наличие побочных эффектов. Вместе с тем, имеются доказательства, что частота приступов стенокардии существенно влияет на прогноз у пациентов со стабильной стенокардии. В частности, международное исследование TIBBS показало, что на протяжении 1 года наблюдения при частоте ангинозных приступов более 6 в неделю риск развития внезапной смерти, нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, а также необходимость проведения коронарной ангиопластики или аортокоронарного шунтирования возрастали почти в 3 раза. Кроме того, при оценке прогноза заболевания и выборе тактики лечения больных ИБС необходимо учитывать как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда, поскольку по природе они идентичны.
Данные результаты подчеркивают необходимость разработки принципиально новых, отличных от традиционных, подходов в лечении ИБС.
Установлено, что в основе патофизиологических процессов, приводящих к ишемическому повреждению миокарда и развитию болевого приступа, лежит нарушение энергетического метаболизма миокарда. С первых секунд ишемии изменение метаболизма миокарда запускает целый "каскад" метаболических реакций, которые приводят к повреждению кардиомиоцитов. Важнейшую роль в патогенезе ИБС играет окислительный стресс, который, приводит к образованию перекисей липидов, нарушениям функции эндотелия и усилению агрегации тромбоцитов. Окислительный стресс возникает при нарушении равновесия между образованием свободных радикалов и активностью антиоксидантных систем организма. Препараты, обладающие антиоксидантной активностью, способствуют устранению или уменьшению окислительного стресса, который является одним из важнейших факторов, повышающих риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Поэтому все большее внимание клиницистов при лечении ИБС привлекает метаболический подход. Идет постоянный поиск препаратов и энергетических агентов, позволяющих восстановить энергетический метаболизм кардиомиоцитов, защитить клетки сердечной мышцы от ишемии и реперфузионных повреждений и, таким образом, обеспечить истинное патогенетическое лечение ИБС.
Цель исследования
Оценить эффективность комбинированной терапии традиционными антиангинальными препаратами гемодинамического действия и препаратами корпорации "Витамакс - XXI век" метаболического действия у больных ИБС на основании данных клинического обследования и нагрузочного электрокардиографического (ЭКГ) тестирования.
Научная новизна заключается в том, что оценка эффективности продукции корпорации "Витамакс - XXI век" на метаболическую составляющую развития ишемии миокарда у больных ИБС проведена на основании двойного, слепого, рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в 2 параллельных группах, с применением объективных достоверных высокоточных методов функциональной оценки состояния миокарда и коронарного кровотока, в том числе с помощью технических средств ядерной кардиологии, использующих излучательную способность некоторых радиоактивных веществ.
Методы исследования
Общеклинические, биохимические и лабораторные, проведенные по стандартным методикам.
Комплекс рутинных инструментальных методов: ЭКГ в 12 отведениях в покое; двухмерное эхокардиографическое исследование в покое с доплеровским анализом; рентгенография сердца и легких, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным картированием, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, брюшной аорты, почечных и периферических сосудов.
Комплекс специальных методов: мшемический стресс-ЭКГ-тест (ИСТ) с нагрузкой чреспищеводной стимуляцией (ЧпЭС) левого предсердия в сочетании с нитроглицериновой пробой, суточное мониторирование ЭКГ, нагрузочная ритмография позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) с l3N-аммонием: исследование перфузии и метаболизма миокарда в покое и при нагрузке, многослойная спиральная компьютерная томография (МСКТ) миокарда, селективная многопроэкционная коронарография, заполнение и анализ специально разработанной на основе проспективного наблюдения за больными компьютерной базы данных, включающей 119 анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных параметра, сведения о динамике течения заболевания, результатах лечения.
ИСТ проводился по модифицированной в клинике методике с использованием оригинального аппаратного комплекса "Cardio-Comp-02" и электрокардиостимулятора "Cordelectro-4" (Литва), диагностического электрода типа ПЭДСП-2 (реже ПЭДМ-б или ПЭДМ-9) (г. Каменец-Подольский).
До проведения ИСТ анализировались ишемические изменения на ЭКГ, зарегистрированные при суточном мониторировании ЭКГ и на ЭКГ покоя в динамике.
Первоначально при проведении ИСТ осуществлялась оценка ишемических изменений на ЭКГ при "пробной" ЧпЭС, то есть на минимальной частоте, при которой у данного больного "навязывался" искусственный ритм, в течение 1-2 мин. При удовлетворительной переносимости пациентом "пробной" ЧпЭС и отсутствии ишемических изменений на ЭКГ проводили 4-х ступенчатый ИСТ с продолжительностью стимуляции на каждой ступени не менее 2 минут. 1-я ступень нагрузки - ЧпЭС с частотой 100-110 импульсов в минуту. Далее, при отсутствии клинических и ЭКГ признаков ишемии миокарда, а также гемодинамических нарушений, частота ЧпЭС увеличивалась до 120-130 импульсов в минуту (2 ступень). На 3 ступени частота ЧпЭС увеличивалась до 140-150 импульсов в минуту. В следующие 2 минуты (4 ступень) проводилась ЧпЭС с субмаксимальной для данного пациента частотой, равной 85% от максимальной возрастной. ИСТ продолжался в соответствии с протоколом до достижения субмаксимальной частоты сердечных сокращений (ЧСС) или появления достоверных признаков ишемии. При возникновении клинических или ЭКГ признаков ишемии миокарда ЧпЭС продолжали еще в течение 1 мин. для выявления феномена "прохождения через боль". Постоянное мониторирование ЭКГ осуществлялось в процессе всего исследования и в восстановительном периоде и прекращалось только после полного восстановления исходной ЭКГ. Затем проводили дифференциально-диагностический этап пробы, основанный на принципе парного нагрузочного тестирования. Не удаляя зонд-электрод из пищевода, исследуемому давали 2 таблетки нитроглицерина под язык. Через 2 мин повторно проводили ЧпЭС с частотой, при которой регистрировалось появление диагностических критериев ишемии миокарда. Положительная динамика (исчезновение или снижение степени ишемических изменений на ЭКГ после приема нитроглицерина) подтверждало коронарный генез выявленных изменений.
В ходе ИСТ оценивались: 1) факт наличия ишемии миокарда; 2) зону ишемии миокарда; 3) степень ишемии миокарда по F. Prochaczek; 4) степень ограничения коронарного резерва (КР) и его соответствие функциональному классу (ФК) стенокардии; 5) взаимоотношение субъективных и объективных проявлений ишемии миокарда (частотный порог индукции болевой и безболевой ишемии миокарда, феномен "прохождения через боль"); 6) характер изменений на ЭКГ во время нитроглицериновой пробы; 7) наличие признаков отсроченной ишемии миокарда на ЭКГ в восстановительном периоде.
Критериями прекращения ИСТ считали достижение субмаксимальной ЧСС и (или) достижение диагностических критериев ишемии миокарда. ЭКГ-критериями прекращения ИСТ считали: появление или усиление депрессии сегмента ST горизонтального, косонисходящего или медленноко-совосходящего типа (при смещении точки i=j+80 ms вниз от изоэлектрической линии не менее чем на 0,2 тУ) в первом самостоятельном постстимуляционном комплексе ЭКГ; элевация сегмента ST выше изоэлектрической линии не менее, чем на 0,2 mV в первом самостоятельном постстимуляционном комплексе ЭКГ; развитие пароксизма желудочковой тахикардии тахикардии; появление желудочковой экстрасистолии высоких градаций по Blown, нарушений атриовентрикулярной или внутрижелудочковой проводимости. С целью более точной количественной оценки депрессии сегмента ST с помощью компьютера определялись соотношение депрессии сегмента ST к ЧСС (ST/4CC-slope), выражаемое в mV/уд/мин, а также суммарная депрессия сегмента ST (S ST). Клинические критерии прекращения ИСТ: развитие типичного стенокардитического приступа, возникновение выраженной одышки, а также плохая переносимость или отказ пациента от продолжения исследования.
Программа исследования
На первом этапе всем пациентам осуществлялась верификация ИБС, оценка степени КН, степени ограничения КР (по Сидоренко Б.А., 1985), а также эффективности антиангинальной моно- или комбинированной терапии Н, ББ, или АК на основании результатов суточного мониторирования ЭКГ, нагрузочной ритмографии, стресс-ЭКГ-тестирования, стресс-ПЭТ-тестирования и стресс-сцинтиграфического тестирования, селективной многопроэкционной коронарографии, МСКТ.
На втором этапе 42 пациентам основной группы в дополнение к проводимой ранее терапии назначались препараты корпорации "Витамакс - XXI век" - антиоксидантный энергетический коктейль - "ACESe": Магнум А, содержащий 15 мг бета-каротина, эквивалентного 25000МЕ витамина А, по 1 капсуле в день во время еды; Магнум С, содержащий в одной таблетке 500 мг витамина С, по 1 таб. 3 раза в день после еды; Магнум Е, содержащий в 1 капсуле 400 ME альфа-токоферола (витамин Е) по 1 капсуле 2 раза в день во время еды, Фитоселен, стандартизированный экстракт астрагала (органического селена - 3 мг) - по 10 капель на 1/4 стакана воды перед едой 3 раза в день.
38 пациентов контрольной группы получали плацебо. Различия между группами по возрасту, характеру и давности основного заболевания, сопутствующей кардиальной патологии, ФК стенокардии, дозировкам антиангинальных препаратов на момент обследования достоверно не различались.
Перед завершением исследования стресс-ЭКГ-тестирование повторялось по исходному протоколу, в среднем, через 12,8±0,8 недель после назначения дополнительной терапии (ДТ).
Для оценки эффективности проводимой терапии использованы три группы критериев: основные, основанные на результатах стресс-ЭКГ-тестирования; критерии, включающие клиническую характеристику больных; критерии оценки эффективности участниками исследования - субъективная оценка эффективности терапии больными - оценка качества жизни. Учитывались среднее число приступов стенокардии в неделю, среднее количество таблеток короткодействующих нитратов, принятых для купирования приступов за неделю, количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда при динамическом суточном мониторировании ЭКГ.
В настоящем исследовании проведен анализ критериев, основанных на результатах стресс-ЭКГ-тестирования - объективного и точного метода функциональной оценки эффективности проводимой терапии.
Статистический анализ проводился с помощью стандартного пакета статистических программ для социальных и биологических научных исследований SPSS/PC+.
Общая характеристика больных. В исследование, в соответствии с протоколом, включались пациенты со стабильной стенокардией напряжения и стабильной лекарственной терапией стенокардии препаратами одной или 2 групп традиционных антиангинальных средств в течение последних 2 месяцев перед обследованием, при наличии положительного результата нагрузочного стресс-ЭКГ-теста.
Полностью завершили исследование 80 больных в возрасте от 35 до 69 лет, средний возраст 46,8±2,13 лет (М±m), среди которых было 29 женщин и 51 мужчин. Для этой категории больных проведена сравнительная оценка эффективности терапии на основании результатов стресс-ЭКГ-тестирования.
У большинства пациентов (90%), включенных в программу исследования, до назначения дополнительной терапии (ДТ) основной жалобой были приступы стенокардии напряжения 3 ФК в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов. У 10% больных типичные приступы стенокардии напряжения отсутствовали. Длительность стенокардитического анамнеза к моменту обследования колебалась от 6 месяцев до 10 лет (в среднем 42±6,1 мес.). У 30% больных в анамнезе был перенесенный инфаркт миокарда. Более чем у половины больных (67%) ИБС сочеталась с артериальной гипертензией (АГ): 2 степень АГ была диагностирована у 35%, III степень - у 32,5% пациентов. Гиперхолестеринемия (>6,2 ммоль/л) выявлена у 31,3% больных, гипертриглицеридемия - у 21,3%, ожирение І-ІІ степени - у 6,3% пациентов.
У всех больных по результатам селективной многопроэкционной коронарографии по методу М. Judkins и (или) МСКТ выявлены атеросклеретические стенотические поражения одной или двух коронарных артерий (КА): однососудистое поражение диагностировано у 42,5% пациентов, двухсосудистое - у 57,5%. Пациенты с многососудистым поражением в исследование не включались.
До включения в исследование 22,5% больных находились на монотерапии препаратами, имеющими гемодинамический механизм действия. Из них 10% получали Н, 7,5% - ББ, 3,6% - АК. У 77,5% больных использовалась комбинированная терапия: Н + ББ, у 40%, Н + АК у 20%, ББ + АК у 25%. На фоне данной терапии только у 30% больных приступы стенокардии возникали реже 5, но чаще 3 раз в неделю, у остальных пациентов количество приступов было больше 5.
Результаты и их обсуждение
До назначения ДТ положительные критерии КН были выявлены у всех 80 больных. При этом у большинства пациентов обеих групп ИСТ был положительным по клиническим и ЭКГ- критериям. Безболевая форма ишемии миокарда была выявлена у 15,8% больных 1 группы и 11,9% из второй (р> 0,05).
Среди обследованных преобладали больные со значительным снижением КР миокарда (85,7%), в то время, как больные со средней степенью ограничения КР миокарда лишь 14,3%. Больных с высоким коронарным резервом среди пациентов не было.
Субмаксимальная ЧСС во время ИСТ не была достигнута ни у одного пациента.
Нитроглицериновая проба была положительной у 95,2% больных.
Частотный порог индукции безболевой ишемии миокарда оставил 122,7+5,1 импульсов в минуту и был значимо выше частного порога индукции болевой ишемии миокарда, равного 114,2±5,2 импульса в мин (р>0,95). Среднее значение частотного порога индукции ишемии миокарда составило 119 ± 3,9 импульсов в мин.
Достоверных различий между группами по частоте случаев достижения положительных критериев ИСТ на субмаксимальной ЧСС, выявлению положительных критериев ИСТ, частоте возникновения болей стенокардитического характера среди пациентов с положительным ИСТ, безболевой ишемии миокарда, выявлено не было.
На момент контрольного обследования большинство пациентов, получавших дополнительно метаболическую продукцию корпорации "Витамакс XXI век" (65,5%), активно жалоб не предъявляли.
После 12 недель комбинированной терапии в этой группе, по сравнению с группой плацебо, отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение количества приступов стенокардии и количества принятых доз традиционных препаратов в неделю и достоверное уменьшение ФК стенокардии практически у каждого третьего пациента. Почти 60% больных основной группы на момент контрольного обследования постоянной антиангинальной терапии не принимали, пользуясь при необходимости нитроглицерином, почти у 30% пациентов была снижена доза или полностью отменены пролонгированные нитраты. Комбинированная терапия у остальных пациентов этой группы сопровождалась уменьшением количества ангинозных приступов в неделю либо с 4,4±4.3, либо до 2.0±3,2, то есть более чем на 50% и уменьшением потребности в короткодействующих нитратах на 60%.
В этой группе больных отмечено статистически достоверное улучшение всех параметров ИСТ: отрицательные результаты ИСТ в 2 раза превышали подобный показатель у больных группы плацебо. При этом различие было достоверно значимым (р<0,05). Обращает на себя внимание, что у всех пациентов основной группы с положительными результатами ИС клинические проявления КН сочетались с характерными изменениями на ЭКГ. У 54,8% пациента этой группы была достигнута субмаксимальная ЧСС, в то время как у пациентов группы плацебо только в 7,9% случаев.
После назначения ДТ, достигнутый при ИСТ частотный порог индукции ишемии миокарда увеличился, и составил в основной группе 145±5,8 имп/мин, достоверно превышая показатель до лечения (р<0,05). Обращает на себя внимание, что после назначения ДТ значение частотного порога индукции безболевой ишемии миокарда достоверно возросло по сравнению с исходным показателем (соответственно 143,5±8,4 и 130,9±7,9, р<0,05) и различие значений частотных порогов индукции болевой и безболевой ишемии миокарда перестало быть статистически значимым (р>0,05).
Частотный порог индукции ишемии миокарда у пациентов контрольной группы также превышал аналогичный показатель до лечения, однако различие было статистически недостоверным (р>0,05). Следует заметить, что в группе больных, получавших плацебо, результаты нагрузочного ЭКГ-тестирования не выявили статистически достоверных различий по основным параметрам ИСТ до и после его назначения. В отличие от пациентов основной группы, у 7 больных группы плацебо диагностировали отсроченную ишемию миокарда после прекращения ЧПЭС, еще у 4 больных, по сравнению с исходными показателями, отмечена отрицательная динамика результатов ИСТ. Сочетание положительного ЭКГ-критерия с болью сжимающего характера за грудиной среди больных группы плацебо встречалась достоверно реже, чем у больных основной группы (р<0,05).
В основной группе выявлена также благоприятная динамика показателя КР: после назначения ДТ, преобладали больные с незначительной и средней степенями ограничения КР миокарда (86,2%). Доля пациентов со значительным ограничением КР миокарда составила лишь 13,8%. Этим пациентам определены показания к различным методам хирургической реваскуляризации миокарда. У пациентов группы плацебо статистически значимой динамики показателя КР до и после назначения плацебо не наблюдалось.
Нами не отмечено отрицательного влияния продукции фирмы "Витамакс - XXI век" на ЧСС и сократительную функцию миокарда, уровень артериального давления, что свидетельствует об отсутствии нежелательных гемодинамических эффектов.
Выводы
Результаты проведенного исследования показали, что продукты корпорации "Витамакс - XXI век", используемые в настоящем исследовании, оказывают специфическое положительное влияние на метаболические эффекты в ишемизированном миокарде, уменьшают метаболическое повреждение на фоне ишемии, оптимизирует сердечный метаболизм, способствуют повышению толерантности клеток к повреждениям, обусловленным ишемией и реперфузией, улучшают состояние кардиомиоцитов в участках миокарда, находящихся в состоянии ишемии. Эти эффекты не связаны с изменениями баланса между коронарной перфузией и потребностями миокарда в кислороде и не влияют на ЧСС, АД в покое и при ФН.
Важно заметить, продукты оказывают влияние на саму сущность ишемии - нарушение энергетического метаболизма - без неблагоприятного влияния на гемодинамику. Использование этой продукции олицетворяет новый метаболический подход к лечению ИБС.
Воздействие на метаболизм миокарда позволяет достичь антиишемического защитного эффекта даже у больных со значительным ограничением КР в условиях тяжелой ишемии и, таким образом, улучшить качество жизни больных с ИБС.
Особенную ценность продукты с метаболическим механизмом действия представляют у пожилых больных и пациентов с разнообразной сопутствующей патологией, у которых возможности медикаментозного лечения весьма ограничены и часто встречается непереносимость традиционных гемодинамических антиангинальных средств.
Наличие у используемых продуктов метаболического эффекта открывает новые возможности проведения комбинированной терапии с традиционными антиангинальными препаратами гемодинамического ряда. Синергический характер взаимодействия постоянного приема метаболической продукции и традиционной терапии усиливает антиангинальный эффект препаратов с гемодинамическим механизмом действия, не ухудшая при этом переносимости. Это позволяет добиться антиангинальной эффективности у пациентов, устойчивых к обычной терапии, реализовать взаимодополняющий метаболический эффект комбинированной терапии при хорошей переносимости.
Поэтому назначение комбинированной терапии, которая одинаково эффективно предупреждает как болевые, так и безболевые эпизоды ишемии миокарда, оправдано на ранних стадиях заболевания, особенно при недостаточной эффективности обычными антиангинальными препаратами.
Поскольку у антиоксидантов существует синергизм, они функционируют восстанавливая друг друга после взаимодействия, следовательно, применяться они должны вместе.
Проведенное исследование продемонстрировало, что применение продуктов корпорации "Витамакс - XXI век" в комбинации с препаратами гемодинамического действия открывает дополнительные терапевтические возможности фармакотерапии ИБС.
|
